尸体化学的研究进展

尸体化学的研究进展韩顺琪1，2，秦志强1，邓恺飞1，张建华1，刘宁国1，邹冬华1，李正东1，邵　煜1，黄　平1，陈忆九1（1.司法部司法鉴定科学技术研究所上海市法医学重点实验室，上海；2.复旦大学上海医学院法医学系，上海）摘　要：近年来，尸体化学在法医病理学的常规检查中发挥着愈发重要的作用并取得了重大的进展，对于玻璃体液、血液、尿液、脑脊液的生化分析可为确定死因或者阐明法医案件提供重要的信息，尤其是当利用形态学的方法无法发现死亡过程中的病理生理改变时（糖尿病、乙醇性酮症酸中毒、电解质紊乱），尸体化学对于法医鉴定实践中的心肌缺血、败血症、炎症、感染、过敏以及激素紊乱也有着较高的应用价值。本文对相关研究成果进行阐述，包括糖代谢、肝功能、肾功能、心功能、败血症、炎症、感染、过敏以及激素等方面的研究和应用。关键词：法医病理学；尸体；综述[文献类型]；化学中图分类号：DF795.1　文献标志码：A　doi：10.3969/文章编号：1004-5619（2015）04-0287-06作者简介：韩顺琪（1989—），男，安徽马鞍山人，硕士研究生，主要从事法医病理学研究；E-通信作者：黄平，男，博士，副研究员，副主任法医师，主要从事法医病理学研究；E-通信作者：陈忆九，男，研究员，博士研究生导师，主要从事法医病理学研究；E- Advances in Postmortem ChemistryHAN Shun-qi1,2, QIN Zhi-qiang1, DENG Kai-fei1, ZHANG Jian-hua1, LIU Ning-guo1, ZOU Dong-hua1, LI Zheng-dong1, SHAO Yu1, HUANG Ping1, CHEN Yi-jiu1（1. Shanghai Key Laboratory of Forensic Medicine, Institute of Forensic Science, Ministry of Justice, , Shanghai , China; 2. Department of Forensic Medicine, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai , China）Abstract：Postmortem chemistry is becoming more and more essential in routine forensic pathology and has made considerable progress over the past years. Biochemical analyses of vitreous humor, blood, urine and cerebrospinal fluid may provide important information in determining the cause of death or in elucidating forensic issues. Postmortem chemistry may be essential for the determination of cause of death when morphological methods（diabetes mellitus, alcoholic ketoacidosis and electrolytic disorders）cannot detect the pathophysiological changes involved in the death process. It can also provide many information in other forensic situations, including myocardial ischemia, sepsis, inflammation, infection, anaphylaxis and hormonal disturbances. The most recent relevant research advances on glucose metabolism, liver function, cardiac function, renal function, sepsis, inflammation, infection, anaphylaxis and hormonal aspect are hereby words：forensic pathology; cadaver; review [publication type]; chemistry1993年，Coe[1]将尸体化学定义为“法医病理学家的重要辅助工具”，并强调案件鉴定工作中对玻璃体液的葡萄糖、电解质和尿素氮的常规检验可以辅助确定死亡原因和死亡时间。继Coe之后一系列新的化学物质研究不断更新，使得法医化学成为法医病理学中最重要的辅助检查手段之一。目前技术上可行的能用于死后检测的体液包括：血液、玻璃体液、心包液、脑脊液以及尿液等。死后心功能和肝功能评估，心肌缺血、感染、过敏、败血症、炎症、乙醇滥用和摄入的相关标志物在死后法医鉴定实践中也有着较高的应用价值。本文主要对死后生化的最新研究成果进行综述，为法医学实践提供指导。1　糖代谢1.1葡萄糖、乳酸和高血糖症在临床实践中，血糖和糖化血红蛋白是诊断糖代谢紊乱的主要生化标志物。在法医病理学中，由于死后糖酵解持续存在，濒死期的挣扎过程和心肺复苏过程，使得死后血糖水平不稳定，因此，其他体液如玻璃体液、脑脊液中的葡萄糖已被尝试用于代替血糖检测，并可能用于推测生前血糖浓度。考虑到死后糖酵解持续存在，Traub[2]提出可以结合死后脑脊液中的葡萄糖和乳酸含量推测死后血糖值。此后，Zilg等[3]尝试检测玻璃体液中葡萄糖和乳酸总量，以此来评估生前血糖水平。通过研究了3076个案例，发现玻璃体液中的葡萄糖在死后早期会下降，之后就保持一个稳定的水平，而玻璃体液中的乳酸则随着死亡时间延长而持续上升，所有的高血糖症案例中没有一个案例仅伴随玻璃体液乳酸水平升高，提示单独乳酸水平不具有特异性，因此认为玻璃体液葡萄糖浓度才是最可靠的反映生前血糖浓度的标志物酮体和糖尿病酮症酸中毒酮体（乙酰乙酸、β羟基丁酸以及丙酮）是脂肪代谢的产物，正常个体血酮体水平取决于基础代谢率、肝糖原储存和肌肉蛋白质的氨基酸动员，病理情况下糖尿病酮症酸中毒是酮中毒的最重要原因，其他能导致酮中毒的原因还包括肝缺血、终末期肝病、严重缺氧、乙醇性酮症酸中毒、许多代谢紊乱疾病和多器官衰竭。近年来，为了明确酮症酸中毒是否为死亡原因，研究者们对死后血液和其他体液中酮体的含量进行了研究。Osuna等[4]研究了453例法医案件（分为2组，一组为糖尿病组，另一组为对照组），发现玻璃体液葡萄糖浓度升高并超过11.1 mmol/L的案例中β-羟基丁酸浓度也达到了较高水平，从而认为对玻璃体液β-羟基丁酸浓度的检测是替代血液检测的一种方法。Kanetake等[5]对100例死者血清中β-羟基丁酸和丙酮水平进行了研究，发现检测酮体水平在非毒物致死案件中可为死因判断提供非常有价值的信息，提出当血清酮体浓度超过1000μmol/L时，提示酮症酸中毒可能是死亡原因胰岛素和C肽胰岛素和C肽是胰岛B细胞的分泌产物，当低血糖原因未明时，分析胰岛素和C肽具有重要价值。分泌时胰岛素和C肽摩尔数一般相等，但由于C肽半衰期更长，血中检测到的胰岛素和C肽摩尔数便不总是相等，即胰岛素与C肽比值（insulin/C-peptide，I/C）接近1.0或者略高，活体内I/C值可用于区分低血糖是外源性胰岛素所致（I/C>1）还是胰岛瘤或者磺酰脲类药物所致（I/C<1）[6]。已有数个案例报道糖尿病和非糖尿病患者胰岛素过量使用的情况，但死后血清胰岛素的致死剂量一直很难确定。Patel[7]通过研究提供了一组数据：正常空腹血清胰岛素浓度为5～75 μUI/mL（35～521 pmol/L）；致命性胰岛素过量使用时可达800～3 200 μUI/mL （556～pmol/L）。Musshoff等[8]报道称血清胰岛素水平的明显升高见于胰岛素过量使用者，而胰岛分泌型肿瘤患者胰岛素水平一般不超过1 000 μUI/mL。Palmiere等[6]报道了两例胰岛素过量使用的案例，第一例死者血清胰岛素水平（股动脉血）为154 μIU/mL （1070pmol/L），第二例死者血清胰岛素水平（股动脉血）为582 μIU/ml（4 041 pmol/L），两例案件血清中C肽都在检测界限以下，并且第二例同时也测量了玻璃体液、脑脊液、心包液、胆汁中的胰岛素和C肽。结果显示，所有体液即使是玻璃体液中都可检测到胰岛素，并且研究者还测定了20个对照组（不同死因）的血清（股动脉），心包液和玻璃体液中的胰岛素和C肽，结果证实了胰岛素和C肽确实很难穿过血-玻璃体液屏障，但在心包液中较易检测到。Wehner等[9]研究了胰岛素免疫组织化学结果与死亡时间的关系，研究者对死者胰腺组织进行了抗胰岛素抗体染色，发现在死后立即检测结果为阳性，12天后即变为阴性。这主要是由于随着死亡时间延长，蛋白发生了变性，从而使免疫组织化学染色变为了阴性。2　肾功能死后体液肌酐和尿素氮的稳定性已有很多研究，一般认为尿素氮是一种非常稳定的化合物，死后血清中含量与生前接近，并且不受检测方法、死后间隔时间、适度器官分解的影响，而死后脑脊液中尿素氮略微升高，所以，整体来说，死后尿素氮值反映生前水平[1]。Zhu等[10-12]对血清和心包液中的尿素氮、肌酐和尿酸水平进行了分析，在最初的395例解剖案例中，发现在机械性窒息和溺水案例中尿酸，尤其是右心来源的血清尿酸明显升高，说明高尿酸血症与濒死期挣扎或者抽搐引起的缺氧性骨骼肌损伤相关。在对第二批409个解剖案例研究后，又发现心包液中尿素氮、肌酐和尿酸水平的升高能提示生前存在持续性代谢紊乱。而对第三批556个解剖案例研究，发现心包液中尿素氮、肌酐和尿酸水平要在血清中上述指标改变几小时后才明显，因此心包液检测到上述浓度改变可能提示了几小时的存活期。Maeda等[13]分析了429例解剖案件的死后血清尿素氮、肌酐和C反应蛋白（C react protein，CRP）含量，发现高温死的案件中尿素氮和CRP升高不明显，但是肌酐水平升高明显（大于2mg/dL）。3　肝功能及相关指标3.1肝功能肝具有解毒、代谢、分泌胆汁、免疫防御等功能。S覿rkioja等[14]对外周血清中总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B和A1的稳定性进行了研究，发现死后24h内脂类和脂蛋白浓度有难以预测的波动，所以利用死后样本来预测生前脂类浓度难度很大。Uemura等[15]研究发现死后甘油三酯平均水平高于活体，并易受饮食或饥饿影响，提示不能用于死后标记，总胆固醇水平却随死亡时间延长而逐渐降低，不同部位含量不同。胆红素水平死后轻微升高，黄疸个体死后升高值相对较小，但不影响生前黄疸程度的测定。死后血清转氨酶会迅速升高，但γ-谷氨酰胺转肽酶（γ-glutamine transpeptidase，γ-GT）却很稳定。Uemura等[15]测量了左心、右心和股静脉血清中的γ-GT水平，发现γ-GT浓度与活体浓度大致相同，因此不适合作为死后诊断的可靠生化指标乙醇滥用和摄入的指标3.2.1糖缺陷转铁蛋白血清转铁蛋白主要是由肝细胞合成的运铁糖蛋白，乙醇摄入增加会降低肝细胞的转铁蛋白糖基化，导致末端寡糖缺陷的转铁蛋白亚型，即糖缺陷转铁蛋白（carbohydrate deficient transferrin，CDT），主要是Asi、Dis亚型含量升高。CDT半衰期为15 d，因此每日摄入乙醇超过50~80g，持续1~2周，便会导致血清CDT含量升高[6]。Simonnet等[16]通过研究发现，采样部位对CDT浓度没有影响，即使储存条件不佳，CDT浓度也较为稳定，但是溶血和反复冻融会导致CDT水平下降。Osuna等[17]研究显示，玻璃体液CDT含量能用于检测乙醇成瘾案例，并且玻璃体液中时间依赖性的转铁蛋白含量改变可能会干扰CDT含量乙基葡萄糖醛酸苷和硫酸乙酯乙基葡萄糖醛酸苷（ethyl glucuronide，EtG）不挥发，溶于水，且储存过程中稳定，是乙醇的直接代谢产物，EtG在摄入乙醇后8h内血液中都可检测，80h尿液内也可检测，此外，头发中EtG更是长达数月后仍可检测。EtG是乙醇摄入（非滥用）的很好的检测指标。硫酸乙酯（ethyl sulfate，EtS）是乙醇的直接代谢产物，与EtG清除特点类似，也被认为是近期饮酒的生化指标[18]。4　心功能4.1心房钠尿肽、脑钠肽和N端前肽心房和心室分别先产生前体心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和前体脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP），然后前体被剪切成活性ANP和BNP，及相应的氨基端残基（NT-proANP和NT-proBNP），心脏压力和心容量增大以及神经体液因素均可引发前体ANP和前体BNP分别向ANP和BNP转化。循环ANP和NT-proANP浓度主要反映了心脏前负荷，而BNP和NT-proNTP主要反映了心脏后负荷[6]。Zhu等[19]发现在心包液中ANP和BNP水平与肌钙蛋白T成负相关，因心肌肌钙蛋白T为心肌损伤的特异性标志物，故心肌损伤越重，ANP和BNP产生越少。在慢性充血性心脏病案例中，由于BNP含量和室性扩张以及心肺质量成正比，死者心包液BNP以及BNP/ANP明显升高，说明这两个指标和心功能不全所致的肺淤血、心肌肥大以及肺水肿有关。Michaud 等[20]研究了96例NT-proBNP的含量及其稳定性，结果心包液、股动脉血清NT-proBNP含量接近，表明这些体液均可用于死后检测，而玻璃体液NT-proBNP检测毫无意义心肌缺血的生化指标很多学者研究了体液中心肌缺血的生化指标，包括肌钙蛋白T（cTnT）、肌钙蛋白I（cTnI）、肌红蛋白、肌球蛋白以及肌酸激酶和肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK-MB）。Osuna等[21]研究了心包液和股静脉血清中cTnI在诊断急性心肌缺血上的应用价值，发现心包液cTnI诊断特异性较好。Zhu等[22-24]连续进行了3次有关心包液和不同部位血清中cTnT、cTnI和CK-MB水平的研究。第一次研究了405例解剖案例，发现cTnT对于判断不同死因死者心肌损伤程度有作用[22]。第二次研究了171例解剖案例（96例心源性猝死案例和75例对照），发现心源性猝死死者死后心脏血清和心包液中升高的cTnT值和心肌缺血损伤程度成正比[23]。第三次研究了234个解剖案例，发现死后心脏血清和心包液中升高的cTnI值和心肌损伤的形态学改变相关，而CK-MB却与之无关[24]。Sabucedo等[25]研究了心肌肌钙蛋白在死亡时间推断中的应用，结果死后心肌cTnI降解与死亡时间有直接关系。5　电解质死后玻璃体液中电解质水平会发生改变。玻璃体液钠含量在死亡早期相对稳定并且和生前血清钠含量相似，一些学者认为死后玻璃体液钠离子浓度可反映死者生前血清钠浓度，从而可能用于诊断死亡时是否伴有高钠血症或者低钠血症。与玻璃体液钠离子类似，玻璃体液氯化物含量在死亡早期下降很少，也能反映生前血清氯化物水平[18]。Madea等[26]报道了17例高渗性脱水的案例，虽然均有玻璃体液钠离子和尿素水平的升高，同时还对比了7例和脱水无关的案例，均出现玻璃体液钠离子浓度升高，因此认为仅靠玻璃体液钠离子和氯化物来推断死亡原因需要慎重。死后玻璃体液钾离子一直是法医学死亡时间研究的热点，Siddamsetty等[27]收集了210例死者的玻璃体液，在死后72 h内，每隔12 h测量一次玻璃体液钾离子的浓度，结果显示死亡时间与玻璃体液钾离子浓度呈显著的正相关关系。方超等[28]利用猪研究了玻璃体液钾离子浓度与死亡时间的关系，也发现钾离子浓度与死亡时间呈线性关系。Zhu 等[29]分析了心包液和血清中钙、镁离子情况，发现在盐水中溺死的死者，心血和外周血血清中的钙离子和镁离子浓度明显升高；淡水溺死和火灾死亡案例血清钙离子浓度升高，尤其是外周血钙离子浓度。Azparren 等[30]开展了对海水和淡水溺死案例中锶离子浓度的诊断价值研究，对左、右心室血的锶离子浓度进行测定，发现心血（或死后心血的血清）锶离子浓度加上其他的详细数据和形态学观察发现对于诊断海水和淡水溺死很有意义，尤其是那些在水中浸泡72 h内的尸体。6　感染6.1前降钙素血清前降钙素（procalcitonin，PCT）是由甲状腺C细胞分泌的降钙素的前体物质，正常个体血清PCT无法检出（<0.1ng/mL），在严重的细菌、寄生虫以及真菌感染时血清PCT水平升高，在重症病毒感染或者非感染源引起的炎症应答过程中，血清PCT不升高或者升高很少。与细胞因子相比，PCT半衰期较长，由于这一特性，PCT被认为是严重感染或者败血症的指标。虽然PCT升高也见于无感染的损伤或者手术患者，然而，这些情况下PCT平均值要比严重感染和感染性休克时低[18]。Tsokyo等[31]对61例案例（8例为脓毒血症死者，其余53例均为对照）进行研究，测量了死者股动脉血清PCT值，并将其与死者生前血清样本PCT值进行对比，结果显示所有脓毒血症死者血清PCT值高于生前血清PCT值，对照组案例血清均未检测到急性期蛋白和细胞因子可溶性白细胞介素-2受体（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）是淋巴细胞激活的标志物。急性期蛋白脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）为肝细胞合成和分泌的一种噬菌素，有研究[32]发现，血清sIL-2R和LBP在败血症死亡案例中含量高于临床正常值，这两个指标可与其他生化指标一起，联合诊断败血症性死亡。众所周知，各种非感染性因素（如损伤、烧伤、心肌梗死和胰腺炎等）引起的多器官衰竭能引起炎症细胞因子水平升高。Mimasaka等[33]对心血中包括粒细胞巨噬细胞刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10 和IL-13在内的细胞因子水平进行了研究，发现IL-6 和IL-8可用于区别损伤性和非损伤性死亡。李瑞全等[34]对60例心脏标本进行研究，采用MaxVision免疫组化方法检测IL-18和热休克蛋白-70（heat shock protein 70，HSP70）在心肌中的表达情况，发现IL-18、HSP70对心肌梗死死后诊断具有重要意义新嘌呤新嘌呤（Neopterin）是三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）的产物，血清和尿液高浓度的新嘌呤对于提示病毒、细菌、真菌和寄生虫感染的严重程度是一个可靠的指标[18]。Ambach等[35]研究发现感染死亡案例中血清和尿液中新嘌呤水平均有升高，并且血清新嘌呤水平在损伤后全身炎症反应和严重细菌病毒感染死亡案例中超过500nmol/L。7　过敏反应类胰蛋白酶是肥大细胞来源的中性丝氨酸蛋白酶。与组胺相比，类胰蛋白酶更稳定，半衰期更长，对于可疑过敏和过敏样反应引起的死亡案例，均发现类胰蛋白酶含量升高，然而类胰蛋白酶升高也见于其他情况，如婴幼儿猝死综合征、海洛因注射引起的急性死亡、冠心病以及损伤性死亡[18]。一些研究显示，类胰蛋白酶和死亡时间可能相关，但是不同部位浓度不同。Edston等[36]通过大量研究，建议采用45 μg/L作为死后股静脉血清类胰蛋白酶参考值，Mayer等[37]收集了58例案例（其中3例为过敏性休克死亡），测定了其中股静脉血清的类胰蛋白酶、组胺和二胺氧化酶，发现当对照组出现类胰蛋白酶水平轻度升高时，病例组水平超过Edston建议的45μg/L时则能支持过敏性休克死亡的论断。明显升高的组胺水平也更进一步证实了这一结论，但二胺氧化酶对于确认诊断没有作用。国内高艳斌等[38]对35例死者进行了研究（机械性损伤死者8例、过敏性休克死亡者27例），取死者的肺、心、肝、脾、肾、小肠和咽喉组织，发现过敏性休克死亡者肺、小肠、肾肥大细胞、类胰蛋白酶增多。糜酶也是肥大细胞来源的丝氨酸蛋白酶，Nishio 等[39]研究了糜酶对于过敏性休克死亡诊断的应用价值，他们采集了112例死者的心血血清，其中8例死者为过敏性休克死亡，研究者测量了所有死者血清，最终仅在8例过敏性休克死者和2例对照组死者（2例均有心肌梗死）测量到了糜酶，与此同时还研究了8例糜酶阳性病例类胰蛋白酶和糜酶的关系，发现二者有显著的正相关，表明测定血清中糜酶也不失为另一种死后诊断过敏反应的方法。8　内分泌激素Ishikawa等[40]对162例死者（机械性损伤30例、烧死24例、窒息7例、中毒13例、溺死17例、急性缺血性心脏病53例、其他18例）的心血血清和脑脊液中促肾上腺激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平进行了研究，并将结果与脑垂体前叶的免疫组织化学结果相比，发现死因不同血清ACTH水平也不同，在溺死（中位数7.9 pg/mL）、机械性损伤（中位数13.3 pg/mL）、烧死案例（中位数20.9 pg/mL）中，ACTH水平较高，在中毒案例中ACTH水平明显低于其他组（中位数1.3 pg/mL），并且脑脊液ACTH通常要比血清ACTH高，但在低温致死的案例中却明显较低。学者们针对缢死、勒死、扼死死者死后血清或血液中升高的甲状腺球蛋白（Tg）、四碘甲状腺素（T4）和三碘甲状腺素（T3）的水平进行了一些研究。Müller等[41]发现不完全缢死和扼死案例心血血清中Tg浓度最高，Senol等[42]则发现缢死者心血Tg和T3升高，而促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、T4、降钙素、甲状旁腺激素以及淀粉酶均正常。促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种糖蛋白，大多数贫血患者血浆EPO浓度升高，但升高程度取决于贫血类型和程度，然而慢性肾功能衰竭所致贫血患者其血浆EPO由于肾合成EPO减少而含量下降[18]，Quan等[43]通过研究发现钝器伤和烧伤死亡案例中血清EPO随着存活时间增加而升高，说明大量失血或组织损伤导致的贫血或者缺氧能引起全身性的影响。后续研究[44]收集了损伤性死亡案例（钝器伤和锐器伤）的不同部位血清来测定EPO值，并与CRP水平进行了比较，发现在心脏或心脏大血管锐器伤或伴有大出血的钝器伤案例中，EPO水平可在损伤后6 h内升至100mU/mL，然而在外周血管锐器伤或伴有少量出血的钝器伤，EPO水平变化并未发生明显变化，相比之下，CRP水平逐渐升高则发生在钝器损伤之后12~24h内，研究结果表明EPO可作为研究包括急性大量失血的严重伤害后生存时间在6 h内的生化指标。9　其　他嗜铬蛋白A（chromogranin A，CgA）是一种钙连接糖蛋白，低温致死案例容易出现血清CgA下降而脑脊液CgA升高[18]。S100B在临床上是评估脑外伤和缺血（缺氧）所致脑损伤的神经功能预后的血清标志物。Quan等[43]研究发现在颈部压迫性窒息和急性脑外伤性死亡案例中，右心和锁骨下静脉血清的S100B水平升高，在急性死亡案例中星形胶质细胞中S100阳性细胞与血清S100B水平呈负相关。股静脉和心血血清中肌红蛋白水平可以作为电击死的诊断指标，在其他一些案例中也可检测到肌红蛋白水平升高，如热休克、烧伤、大规模骨骼肌损伤、肌肉过兴奋等。10　展　望在过去，死后尸体化学的目的主要是为了在有或者无形态学改变的基础上确定死因、说明是否有代谢紊乱等，而现在尸体化学不仅可以应用于确定死因还可以帮助解释死因、支持并加强毒理和形态学发现、用于推断死亡时间，所以为了提高法医尸体检验的质量，尸体化学应该像放射学、组织学、毒理学一样被纳入法医常规检查和调查中。但是尸体化学也有其局限性，在没有放射学检查、组织学和毒理学检查、肉眼的观察结果的前提下，尸体化学无法准确确定死因，并且在死亡时间推断方面虽然生化方法被研究很多，但因这些方法耗时、耗材并缺乏标准化的流程，很少应用于实际工作。然而，不可否认的是在判断死因和死亡过程、推断死亡时间方面，尸体化学无疑已成为法医病理学家最重要的辅助工具之一，并将发挥越来越重要的作用。参考文献：[1] Coe JI. 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